肝炎病毒感染、酒精性或非酒精性脂肪性肝炎和膽道梗阻都會造成慢性肝損傷，使肝臟發(fā)生病理性的纖維化，進而誘發(fā)肝纖維化的發(fā)生，最終導致肝硬化和肝功能衰竭。在肝纖維化進程中，活化的肝星狀細胞在肝臟中沉積是肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)。

前列腺素是由花生四烯酸經過環(huán)氧合酶和前列腺素合成酶的連續(xù)反應而得到的具有生物活性的脂類，其中前列腺素E2在免疫調節(jié)過程中發(fā)揮著雙重作用，這種雙重作用的產生或許與前列腺素E2的不同受體有關，但在肝纖維化過程中，前列腺素E2對于NK細胞的調節(jié)作用并不明確。 

鑒于此，天津醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院申毓軍教授課題組最近報道了前列腺素E2受體EP3介導NK（natural killer）細胞粘附與殺傷肝星狀細胞，從而緩解肝纖維化的作用及機制，相關研究成果于2022年5月2日在線發(fā)表在J Exp Med， 題目為EP3 enhances adhesion and cytotoxicity of NK cells toward hepatic stellate cells in a murine liver fibrosis model。

圖1. 該研究發(fā)表于國際期刊J Exp Med

該課題組分別使用CCL4腹腔注射和膽管結扎兩種不同的手段對小鼠進行肝纖維化造模，發(fā)現肝纖維化小鼠的EP3受體的表達下調，并且在NK細胞中敲降或敲除EP3受體可抑制NK細胞對于肝星狀細胞的粘附和殺傷作用，加重肝纖維化。

圖2. 使用CCL4造成小鼠肝纖維化模型，同時設置Oil對照組。在敲除EP3后顯著加重了小鼠的肝纖維化。上：HE染色，下：天狼星紅染色

同時該團隊發(fā)現NK細胞特異性敲除EP3受體后顯著降低了雙陽NK細胞的數量和比例，后續(xù)實驗發(fā)現正是雙陽NK細胞改善了肝纖維化進程。通過分析雙陽NK細胞的單細胞測序結果，發(fā)現敲除EP3受體顯著降低了雙陽NK細胞中Itga4的表達，進而削弱了與肝星狀細胞的粘附殺傷過程，加重了肝纖維化進程。

圖3. 單細胞測序結果顯示，敲除EP3后降低了CD11b+CD27+雙陽NK細胞中粘附基因Itga4、Tln1、Dock2、Itgb1和Myh9的表達

另一方面，通過SCENIC分析，發(fā)現轉錄因子Spic可能參與了EP3對于Itga4的調節(jié)作用，同樣在NK92MI細胞中Spic也受到EP3的調控作用。

圖4. EP3激動劑Sulprostone刺激NK92MI細胞中轉錄因子Spic的入核，同時EP3抑制劑L-798,106抑制了Spic的入核

最終發(fā)現EP3受體偶聯(lián)Gq蛋白后，激活PKC，磷酸化Spic，促進Spic入核，增強對Itga4的調控作用。該研究揭示了在肝纖維化進程中，PGE2通過EP3受體調控NK細胞，促進與肝星狀細胞的粘附殺傷過程，表現出抗纖維化的作用，在NK細胞中激活EP3可能成為新的治療肝纖維化的策略。

圖5. 文章通路圖